La myopathie de Duchenne : une thérapie génique prometteuse en phase finale d’essai
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Dimanche 7 septembre, journée mondiale de sensibilisation à la myopathie de Duchenne, ou dystrophie musculaire de Duchenne. Il s’agit d’une maladie génétique rare qui touche à la naissance un garçon sur 3 500, soit 150 à 200 enfants par an, ce qui en fait la plus fréquente des maladies neuromusculaires chez l’enfant.
La myopathie de Duchenne est caractérisée par une faiblesse musculaire qui apparait très progressivement dans l’enfance. Elle provoque une dégénérescence de l’ensemble des muscles de l’organisme. En cause, une absence de dystrophine, due à des modifications du gène DMD qui la code en temps normale. Cette protéine présente dans les cellules musculaires permet aux muscles de se mobiliser et de résister aux forces qui leur sont imposées. « En l’absence de dystrophine, les fibres qui constituent les muscles squelettiques, les muscles lisses et le muscle cardiaque s’abiment à chaque contraction et finissent par se détruire. Des cellules souches musculaires tentent de régénérer le tissu musculaire lésé, mais ce processus est vite débordé et la dégénérescence finit par l’emporter », détaille l’Inserm.
99,9 % des malades sont des garçons, le gène DMD étant situé sur le chromosome X. Les femmes peuvent être porteuses d’une mutation mais puisqu’elles possèdent deux chromosomes X, donc deux copies de DMD, elles ne développent qu’extrêmement rarement la maladie. Chez les femmes présentant un gène DMD muté, le risque de donner naissance à un garçon atteint de la maladie est de 50%.. Il s’agit d’une transmission récessive liée au chromosome X. « Mais il faut savoir que dans un tiers des cas, la mutation responsable de la maladie survient spontanément chez l’enfant, sans que sa mère la lui ait transmise », précise l’Inserm.
Les signes de la maladie apparaissent vers l’âge de 3 ans. Le petit garçon tombe et peut rencontrer des difficultés à se relever. La faiblesse musculaire gagne progressivement les membres inférieurs, puis les muscles du dos et les membres supérieurs. Les muscles respiratoires sont touchés vers l’adolescence avec des difficultés à expectorer, un encombrement, des infections fréquentes. Les muscles abdominaux sont également touchés de même que le muscle cardiaque. L’atteinte du coeur progresse à bas bruit et conduit à une insuffisance cardiaque. Puis, l’affaiblissement des muscles digestif, amplifié par l’immobilisation et le fait de rester assis, entraîne ballonnements, constipations, douleurs abdominales, voire des complications graves comme une occlusion intestinale.
Selon une méta-analyse publiée en 2022, l’espérance de vie médiane globale était de 22 ans. Plus précisément, de 18,3 ans pour les patients nés avant 1970, de 24 ans pour ceux nés entre 1970 et 1990, de 28,1 ans pour ceux nés après 1990.
Certains médicaments peuvent freiner l’évolution de la maladie, préservent la marche, les fonctions respiratoires et protègent le cœur. Mais aucun traitement ne permet de guérir la myopathie de Duchenne. Plusieurs pistes de recherches sont actuellement étudiées, et l’une d’elles suscitent l’espoir des patients et de leurs proches. Le Généthon, laboratoire à but non lucratif créé par l’AFM-Téléthon, a développé un candidat médicament de thérapie génique.
Fort de résultats prometteurs, Généthon annonçait à la fin du mois de juillet le lancement de la phase pivot, soit la phase III de l’étude clinique. Appelée GNT0004, le médicament apporte une version raccourcie mais fonctionnelle du gène déficient via un vecteur qui cible directement les cellules musculaires. Celles-ci peuvent alors produire une protéine de remplacement. Les résultats de la phase II étaient très prometteurs avec une stabilisation des fonctions motrices, voire une amélioration, dans le cadre d’un suivi de 2 ans. Le taux de CPK, marqueur de la souffrance musculaire, avait significativement baissé de 75 % chez les 3 patients traités avec la dose efficace.
Le petit Sacha, l’un des enfants qui a reçu l’injection à 6 ans, a pu de nouveau grimper les escaliers un mois après, jouer à la marelle 2 mois après.
Après le feu vert de l’Agence européenne des médicaments, la phase pivot, menée en double aveugle, inclura, au total, 64 garçons âgés de 6 à 10 ans, atteints de myopathie de Duchenne et ayant conservé leur capacité de marche.
Source : AFM Téléthon, Généthon, Inserm
Ecrit par : Dorothée Duchemin – Edité par Emmanuel Ducreuzet
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