Sérendipité : et le médicament jaillit de nulle part

Alexander Fleming – qui a découvert la pénicilline – avait la réputation d’être un chercheur désordonné.

Du talent, de l’intuition, de la persévérance mais pas seulement… Parfois, la naissance d’un médicament emprunte des chemins de traverse, parsemés de chance et/ou de hasard. Les exemples ne manquent pas à travers l’histoire de la pharmacologie. Il existe d’ailleurs un (drôle de) mot pour caractériser ces découvertes fortuites : la sérendipité. Membre de l’Académie nationale de Pharmacie et chercheur émérite à l’Institut Curie (Paris), le Pr Claude Monneret nous conte ici les histoires les plus emblématiques. Et comme pour ne pas dévaloriser le travail des chercheurs en question, il cite Louis Pasteur : « le hasard ne favorise que les esprits préparés ».

Vous avez dit « sérendipité » ? L’origine de ce mot intrigant est une histoire à elle seule. Le terme anglais serendipity est  apparu au milieu du XVIIIe siècle. Il fait référence à un conte perse : The 3 princes of Serentip. En français : Les 3 princes de Serendip. Il y est question de 3 princes donc, originaires de l’île de Serendip l’ancien nom de l’Ile de Ceylan, devenue le Sri Lanka. L’auteur raconte les pérégrinations de ces jeunes gens partis à la découverte du monde. Un jour, ils croisèrent un chamelier qui venait de perdre une de ses bêtes. « L’avez-vous vu ? », leur demanda-t-il. Les princes lui répondirent par la négative. Mais ils firent une description si précise du chameau égaré que son propriétaire fut persuadé d’avoir affaire aux voleurs. En réalité, ils purent le décrire grâce à un sens de la déduction particulièrement fin, à partir des traces laissées par l’animal.

En 1754, le terme serendipity fut employé pour la première fois dans une lettre rédigée par un comte britannique, Sir Horace Walphole. Il y décrit la « faculté de découvrir par hasard et par sagacité des choses qu’on ne cherche pas ». Aujourd’hui, si le mot sérendipité est surtout utilisé en pharmacologie et en chimie, il reste très peu connu du grand public. Le Pr Monneret y a consacré un ouvrage passionnant, intitulé Fabuleux hasards. Co-écrit avec le Pr Claude Bohuon (professeur émérite des universités, membre de l’Académie nationale de pharmacie), il a été publié en 2009.

Les négligences de Fleming. La découverte de la pénicilline est sans doute l’exemple le plus emblématique de sérendipité. Tout est parti de la négligence d’un bactériologiste anglais, Alexander Fleming. « C’était un chercheur désordonné et souillon », explique Claude Monneret.  « Un soir de l’été 1928, il est parti en vacances en abandonnant une de ses boîtes de Petri contenant des staphylocoques sur sa paillasse, et en laissant ouverte, une fenêtre de son laboratoire. A son retour, il remarqua des moisissures sur les boîtes. Et surtout, qu’à leur contact, les bactéries étaient devenues transparentes ! Fleming eu la présence d’esprit de ne pas jeter les plaques oubliées. Il les fit analyser par une assistante. C’est ainsi qu’il découvrit que la présence de spores de penicilium notatum avait détruit les staphylocoques. L’antibiothérapie était née ! Fleming a toutefois bénéficié d’une succession incroyable de hasards : cet été 1928, la température était optimale pour le développement des spores de penicilium. Lesquels s’étaient échappés d’un labo situé à l’étage inférieur…

Bleu, la couleur de la chance ? Le hasard a également bien fait les choses dans la naissance du sildénafil, la substance active du Viagra®. A l’origine, cette molécule était destinée à la prise en charge de l’angine de poitrine. « Les études cliniques ont démarré et les auteurs se sont rapidement rendus compte que les hommes qui la recevaient avaient une forte tendance à présenter un état érectile », explique Claude Monneret. « Résultat, le médicament a ici été découvert avant la maladie puisque l’impuissance n’était pas considérée comme telle. Et c’est ainsi qu’est née une nouvelle classe thérapeutique ».

Et les cheveux repoussent… Pour le minoxidil, un vasodilatateur indiqué pour traiter l’hypertension artérielle, le scénario est quasiment identique. A l’exception près que le double effet de cette molécule a été découvert bien après sa mise sur le marché au début des années 80. « Les patients chauves traités pour leur hypertension se sont rendus compte avec le temps que leur cheveux repoussaient et devenaient plus drus », poursuit le Pr Monneret. « La molécule est utilisée aujourd’hui contre la calvitie. »

Le Pr Claude Monneret, co-auteur, de Fabuleux hasards. ©Destination Sante

Sérendipité et psychiatrie. D’une manière générale, c’est dans la classe des médicaments psychiatriques que la sérendipité a joué  le plus grand rôle. Un premier virage est amorcé au début des années 50, après la découverte du premier neuroleptique, la chlorpromazine (Largactil®), par le médecin de marine, Henri Laborit. De son côté, le laboratoire Hoffmann Roche demanda ainsi au directeur de son département Chimie, John Sternbach, d’obtenir par synthèse, des produits ayant une activité tranquillisante comparable. Le chimiste travailla pendant 3 ans sur ce sujet avant de jeter l’éponge. La suite est racontée par le Pr Monneret : « au terme de ce travail, il rangea son laboratoire pour passer à d’autres expériences. Durant cette opération, l’un de ses collaborateurs trouva deux flacons égarés qui n’avaient pas été testés. Bonne pioche ! Quelques jours plus tard, il s’est avéré que les chercheurs étaient tombés sur une substance qui calmait les animaux les plus irascibles. Il était même doté de propriétés bien plus efficaces que les traitements existants comme la chlorpromazine. Par la suite, Sternbach démontra que ce nouveau produit appartenait à une nouvelle classe chimique : les benzodiazépines ». Le produit en question était le chlordiazepoxide (Librium®) qui conduira en 1963 à la découverte du diazepam (Valium®), futur blockbuster.

La découverte du lithium pour le traitement des épisodes maniaques et des états dépressifs tient davantage de la persévérance de John Cade, un chercheur australien, que du hasard. « Il était persuadé que les épisodes maniaques étaient liés à une intoxication par une substance X », rapporte le Pr Monneret. « Pour en déterminer la nature, il injectait des concentrés urinaires de malades dans le péritoine de cobayes. Les urines de ces malades étaient manifestement toxiques. Il ajouta alors un sel de lithium et se rendit compte de deux aspects : non seulement l’ajout de ce produit diminuait la toxicité des concentrés urinaires mais en plus il exerçait des effets calmants ! » A cette époque bien sûr, la toxicité, liée aux difficultés de dosage du produit n’était pas maîtrisée. Elle le sera quelques années plus tard, grâce aux recherches conduites par un médecin danois Morgan Shou.

Pour l’acide valproique – devenu le Valproate®, un anti-épileptique – la curiosité et la perspicacité des scientifiques ont semble-t-il également été déterminantes. En 1964, des chercheurs grenoblois Hélène et Yves Meunier testaient les propriétés anti-convulsivantes de dérivés de la khéline sur des rates épileptiques. « Parmi les composés étudiés, l’un d’eux était malheureusement insoluble dans les solvants organiques usuels. Ils l’ont alors testé dans un autre solvant qui se trouvait là, sur une étagère : l’acide valproique. Ils ont évalué la solution obtenue sur le rat et se sont rendu compte qu’elle empêchait les convulsions. Mais c’est là, tout le flair des chercheurs, ils comprirent que les propriétés en question n’étaient pas dues à la molécule testée mais au… solvant ! »

Sérendipté et cancérologie. La découverte du cis-platine un anticancéreux qui a notamment bouleversé le traitement du cancer du testicule est aussi « un formidable exemple de sérendipité », enchaîne Claude Monneret. Nous sommes alors au milieu des années 60. « Barnett Rosenberg est un biophysicien à l’esprit curieux. Il s’est ainsi demandé quel pourrait être le comportement d’une bactérie –Escherichia coli – dans un champ électrique. Une drôle d’idée a priori… Il utilisa pour cela des électrodes en platine, un métal chimiquement inerte. Il s’est alors aperçu que les bactéries ne se reproduisaient plus mais se déformaient. Après de nombreuses hypothèses, il a conclu qu’une réaction chimique devait se produire avec le platine, normalement inerte ». Le cis-platine était né. Rosenberg démontra ensuite sur le rat et la souris son activité anti-tumorale.

La découverte du Taxotère®, un anticancéreux de référence aujourd’hui utilisé dans la prise en charge de certains cancers du sein, de la prostate et du poumon est due, quant à elle, à l’intuition d’un chercheur français, Pierre Potier. L’histoire de ce médicament est intimement liée à celle du Taxol®, un produit très proche sur le plan pharmacologique découvert avant, au début des années 90. Issu de l’if, ce dernier avait un problème majeur : un petit kilogramme d’écorces sèches d’if ne renferme que 150mg de taxol, la substance active ! Résultat, rien que pour les essais cliniques, il a fallu abattre 12 000 arbres !  Catastrophe écologique d’autant que l’if est un arbre a croissance lente. Et  pendant que les laboratoires concernés se lançaient dans une culture intensive d’ifs, en Chine, en Inde et aux Etats-Unis, un chercheur français tentait de comprendre comment résoudre le dilemme.

« Pierre Potier était persuadé qu’il existait un précurseur du taxol dans les feuilles de l’arbre », poursuit Claude Monneret. Il travaillait alors dans un laboratoire du CNRS à Gif-sur-Yvette (Essonne), une commune qui, justement venait d’abattre plusieurs ifs pour effectuer des travaux de voirie. Il récupéra alors des branches et les étudia. Sa vision s’est avérée juste. Il a découvert dans les aiguilles un composé dont la structure était proche de celle du Taxol. La vie du Taxotère® (docetaxel) était lancée et les forêts épargnées…

Sérendipité et… avenir de la recherche. A écouter – et à lire – le Pr Claude Monneret, la sérendipité reste liée à une forme de liberté : celle des chercheurs bien sûr. D’où une question centrale : le cadre réglementaire actuel favorise-t-il les esprits les plus curieux et persévérants ? La moue de Claude Monneret en dit long. « Réaliser aujourd’hui ce qu’a fait Pierre Pottier à la fin des années 90 serait très difficile. Faire un essai clinique est devenu compliqué. Le problème est qu’on demande quasiment aux chercheurs de présenter d’emblée un projet abouti. Sinon, on lui dit : ‘c’est trop risqué’. Il n’y a plus de liberté. Dans certains laboratoires pharmaceutiques, à une époque pas si lointaine, les chercheurs pouvaient consacrer 20% de leur temps de travail à conduire les recherches qu’ils souhaitaient. Cela paraît invraisemblable aujourd’hui. Mais ce genre de procédé est un moyen de les stimuler, de favoriser leur curiosité ». Et donc la sérendipité.

Ecrit par : David Picot – Edité par Emmanuel Ducreuzet

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  Source : Interview du Pr Claude Monneret, 11 avril 2013 – Fabuleux Hasards, de Claude Bohuon et Claude Monneret, EDP Sciences