Des chercheurs de l’Inserm ont mis au point un modèle murin permettant de décrire les mécanismes d’atteintes cellulaires associés à la maladie de Charcot. Ce prototype constitue à ce jour la reproduction la plus fidèle de la pathologie chez l’Homme. Un pas en avant pour – à terme – tester l’efficacité de nouvelles thérapeutiques.

Chaque année en France la maladie de Charcot (sclérose latérale amyotrophique) affecte 800 nouveaux patients. Cette pathologie auto-immune cache encore de grandes zones d’ombre. Certes, l’origine de la paralysie progressive – entraînant une atteinte incurable des membres, des muscles respiratoires, de la déglutition et de la parole – est aujourd’hui associée à la mort des motoneurones. Mais comment ces cellules meurent-elles ?

Une souris modèle

Déjà en 2016, à Strasbourg, l’équipe Inserm du Pr Luc Dupuis* étudiait ces mécanismes de mort des motoneurones auprès de jeunes patients atteints de la forme la plus sévère de la maladie. « Nous avons montré que la mort de ces cellules est liée à l’accumulation dans le cytoplasme d’une protéine appelée FUS ». Or chez les individus sains, cette dernière reste localisée dans le noyau. Selon les scientifiques, « ces formes sévères sont associées à la présence de mutations dans le gène codant pour cette protéine FUS ».

Pour le prouver, les chercheurs ont mis au point deux modèles de souris : un premier groupe dépourvu de cette protéine, un deuxième dans lequel FUS était présente dans le cytoplasme (cas pathologique type SLA). Et le résultat était sans appel : « les souris déficientes sont mortes à la naissance, sans présenter de motoneurones malades ». La preuve donc que « FUS est indispensable au fonctionnement de l’organisme ». Et les souris du groupe 2 sont elles aussi « mortes à la naissance mais avec un déficit en motoneurones ».  De quoi confirmer que « la dégénérescence précoce des neurones est liée à la présence de FUS dans le cytoplasme ».

Le choix du 2 en 1

Pour aller plus loin, les chercheurs ont tout récemment mis au point un nouveau modèle murin caractérisé par une présence de la protéine FUS à la fois dans le cytoplasme et dans le noyau. Soit « le modèle le plus proche de ce qui se passe véritablement chez le malade possédant une seule copie du gène muté. (…) Cette fois-ci, les souris étaient viables, avec une espérance de vie normale, mais présentant des symptômes légers de SLA, proche de la maladie humaine ».

En plus de préciser les mécanismes et les altérations cellulaires à l’origine de la dégénérescence des motoneurones, ce travail ouvre la voie pour tester l’efficacité de potentiels médicaments. Un grand progrès « car jusqu’ici il n’existait pas de modèles fiables pour réaliser de telles études ».

*unité 1118 Inserm/Université de Strasbourg – Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence, Faculté de médecine, Strasbourg

 

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